Az E320-ast váltja fel az új modellváltozat, amelybe a CLS-ből és az SLK-ból ismert új, hengerenként négyszelepes, 3,5 literes V6-os kerül. Az új motor a Mercedes szerint minden szempontból felülmúlja a régi 3,2 literes 18 szelepes hathengerest: 224 helyett 272 lóerős, maximális nyomatéka 350 Nm, szemben az előd 315 Nm-ével, és még a fogyasztása is alacsonyabb. Az új modellváltozat ráadásul már nem a régi ötsebességes automata váltót kapja meg, hanem az új hétsebességes 7G-Tronicot, ami mind a menetteljesítményekre, mind a fogyasztásra jótékonyan hat. Az E350 végsebességét már elektronikusan kellett korlátozni, így legfeljebb 250 km/h-val száguldhat (E320: 245 km/h), emellett a limuzin 6,9, a kombi 7,1 másodperc alatt érheti el a 100-as tempót (E320: 7,7/8,5 s). Az új modellek fogyasztása vegyes ciklusban 9,7 illetve 9,9 liter 100 kilométeren (E320: 9,9/10,6 liter). Természetesen az E350-est is kínálják majd négykerék-hajtással. Az új típusváltozatok forgalmazása az év legvégén kezdődik.
Az új 3,5 literes motor a jövőben valószínűleg más modellekben is feltűnik: a Mercedes ugyanis lefoglalta a C350 jelzést, sőt az E35 típuskódot is, ami arra utal, hogy az E350-est hamarosan az AMG is kezelésbe veszi.
